Empiric treatment with antibiotic combination therapy compared with monotherapy for adult patients with septic shock of unknown pathogen and origin: a systematic review

Abstract

Innledning: De norske nasjonale retningslinjene fra 2013 for antibiotikabehandling av sepsis og septisk sjokk har blitt diskutert på grunn av usikkerhet omkring effekt og sikkerhet av nåværende anbefalt kombinasjonsbehandling. Det er ytterligere usikkerhet blant leger i Norge om hvilken alternativ empirisk antibiotikabehandling som er best for voksne pasienter med septisk sjokk med ukjent opprinnelse, og mulige konsekvenser for antimikrobiell resistens. Pasienter med septisk sjokk må få behandling umiddelbart, dette inkluderer rask oppstart av antibiotikabehandling. Dersom man ikke vet hva som forårsaker infeksjonen, må man starte med empirisk behandling. Empirisk behandling er basert på klinisk erfaring og antagelser man gjør når nødvendig informasjon ikke er tilgjengelig. Som et ledd i forberedelsene til en oppdatering av denne retningslinjen ble område for helsetjenester ved Folkehelseinstituttet bedt av Helsedirektoratet om å lage en systematisk oversikt over tilgjengelig forskning om empirisk behandling med antibiotisk kombinasjonsbehandling sammenlignet med monoterapi for voksne pasienter med septisk sjokk av ukjent patogen og opprinnelse. Metode Vi gjennomførte et systematisk litteratursøk 02.12.2019 i følgende databaser: Medline, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), og for planlagte og pågående studier i clinicaltrials.gov og WHO ICTRP. Vi vurderte publikasjoner på dansk, engelsk, norsk, tysk og svensk. To personer screenet uavhengige av hverandre titler og abstrakter for å identifisere mulige relevante artikler. Vi evaluerte relevansen til utvalgte publikasjoner basert på inkluderingskriteriene våre: Populasjon Voksne pasienter med septisk sjokk eller mistanke om septisk sjokk, med ukjent infeksjonsopprinnelse før behandlingsstart Intervensjon Empirisk kombinasjonsbehandling med antibiotika inkludert følgende: · Macrolide + betalactam (alle typer) · Genta-/tobramycin (enkel daglig dose) + betalactam (ampicillin eller (benzyl) penicillin) · Genta-/tobramycin (enkel daglig dose) + betalactam (untatt ampicillin eller (benzyl) penicillin) · Amikacin (enkel daglig dose) + betalactam (ampicillin eller (benzyl) penicillin) · Amikacin (enkel daglig dose) + betalactam (untatt ampicillin eller (benzyl) penicillin) Planlagt behandling med aminoglykosid må inkludere dagligdose Komparator Monoterapi med antibiotika Utfall Dødelighet (30 dager) Alvorlige bivirkninger (inkludert organskader) Liggetid på sykehus (dager) Liggetid i ICU (dager) Bakteriell utryddelse (negativ blodkultur) Studie design Prospektive kontrollerte studier inkludert randomiserte kontrollerte studier, ikke-randomiserte kontrollerte studier, kontrollerte kohortstudier Resultat Av de 4086 identifiserte referansene vurderte vi (to personer uavhengig av hverandre) alle titler og abstrakt mot inklusjonskriteriene og vi vurderte 15 som mulig relevante. Vi leste disse 15 studiene i fulltekst. Ingen av dem oppfylte inklusjonskriteriene. Årsaken til eksklusjon var ikke relevante intervensjoner (n = 11), kun abstrakt (n = 1), aggregerte data, det vil si at resultatene var presentert samlet på en slik måte at vi ikke kunne isolere kun de relevante resultatene (n = 1), ingen primærdata (n = 1) og aggregerte data (n = 1). Ingen studier ble ekskludert på bakgrunn av språk. Vi identifiserte ingen studier som sammenlignet empirisk kombinasjonsbehandling med antibiotika og monoterapi for voksne pasienter med septisk sjokk av ukjent patogen og opprinnelse. Diskusjon Vi fant ikke publisert studier om empirisk kombinasjonsbehandling med antibiotika for septisk sjokk av ukjent opprinnelse. Det finnes imidlertid forskning om antibiotisk kombinasjonsbehandling sammenliknet med monoterapi for andre pasientgrupper. Dette gjenspeiles i de internasjonale retningslinjene fra 2016 for behandling av sepsis og septisk sjokk, en omfattende oversikt av klinisk relevante aspekter ved septisk sjokk(1). Den retningslinjen gjennomgår dokumentasjon for effekt av kombinasjonsbehandling med antibiotika sammenlignet med monoterapi for septisk sjokk samlet, men ikke spesifikt for ukjent opprinnelse og ukjent patogen. Våre funn bekrefter at det fortsatt er et kunnskapshull i tilgjengelig dokumentasjon.

Mer stratifisert dokumentasjon og analyser kan være av nytte for fremtidig forskning. Vår gjennomgang av forskningslitteraturen bekrefter behov for nye studier som ser spesifikt på empirisk behandlingsvalg for septisk sjokk uten kjent opprinnelse eller patogen. En annen forsknings-tilnærming av interesse kan være å evaluere lokale epidemiologiske data inkludert resistensmønstre og deres mulige betydning for å informere empirisk behandling. Konklusjon Det mangler publiserte studier om empirisk behandling med kombinasjonsbehandling med antibiotika sammenlignet med monoterapi for voksne pasienter med septisk sjokk av ukjent patogen og opprinnelse. Derfor vet vi ikke om empirisk behandling med kombinasjonsbehandling med antibiotika er mer effektivt enn monoterapi for voksne pasienter med septisk sjokk forårsaket av ukjent patogen og ukjent opprinnelse. Uten tilgjengelige studier, vil klinisk resonnement med hensyn til lokal epidemiologi være nødvendig for å informere behandlingen.