Usage of Antivirals and the Occurrence of Antiviral Resistance in Norway 2020. RAVN

Abstract

Summary The usage of antivirals According to The Norwegian Drug Wholesales statistics database, there has been an increase over the last few years in the sales of antiviral drugs measured in defined daily doses (DDDs). However, in 2020, this increase seems to have stagnated. There has been an increase in the usage of antiviral drugs against HIV, hepatitis B, and herpesviruses, and a reduction in the usage of drugs for treatment of hepatitis C. In spite of very low prevalence of influenza in the season 2020/2021, the sales of oseltamivir in 2020 was comparable to last year. The sales of HIV drugs increased in 2020, but to a lesser extent than in 2019. The previous rise in number of persons treated has been mainly due to increased use of the fixed combination of emtricitabine and tenofovir disoproxil as Pre-Exposure Prophylaxis (PrEP), but in 2020, this increase has stagnated. When looking at complete treatment regimens, the use of single-tablet regimens is increasing. Combinations containing integrase inhibitors are widely used, which is also in accordance with the Norwegian guidelines. Influenza virus There has been a very low incidence of influenza virus in the 2020/21 season due to extensive infection control measures for prevention of SARS-CoV-2. No resistance to oseltamivir or zanamivir was detected among the few influenza viruses tested this season. Human immunodeficiency virus-1 The number of HIV infections in Norway reported in 2020 was lower than in 2019, and as expected, there was also a reduction in number of samples analysed as part of the resistance monitoring. Among the 75 samples from patients with newly diagnosed HIV-1 infection, resistance mutations were detected in 13.3% of the samples. This represents an increase compared to previous years. Among patients with detected resistance mutations, 50% were infected abroad. Only one sample had a mutation that confers resistance to tenofovir or emtricitabine, the drugs used prophylactically as PrEP. Thus, there are currently no signals that indicate an increase in resistance to PrEP among newly diagnosed HIV-1 patients in Norway. Hepatitis B virus In 2020, 146 samples were analysed for hepatitis B virus (HBV) drug resistance mutations. Of these, 14 samples were from patients with treatment failure. The remaining 132 samples were from treatment naïve patients and can be considered surveillance of primary resistance. Relevant drug resistance mutations were detected in only one of the 14 samples from patients on treatment, while no resistance mutations were detected in samples tested for primary resistance. Human herpes viruses In 2020, 30 samples were submitted to the reference laboratory for cytomelagovirus (CMV) for resistance testing. Out of the 20 samples, resistance mutations were detected in five samples. Although there has been an increase in the treatment of CMV infections in recent years, resistance mutations are only rarely detected. There is, however, no systematic resistance Resistance against antivirals in Norway • Norwegian Institute of Public Health 10 surveillance of CMV drug resistance, and the true prevalence of drug resistant CMV in Norway is therefore unknown. Resistance mutations conferring resistance to aciclovir were detected in all of the four samples submitted for herpes simplex virus (HSV) drug resistance testing in 2020. One sample had an additional mutation which confer resistance to cidofovir. Despite increased usage of aciclovir, treatment failure is rare. As for CMV, there is no systematic surveillance of HSV drug resistance. Detection of resistance mutations in all the analysed isolates indicates that an insufficient number of samples are submitted for resistance testing. Hepatitis C virus For the first time, data from drug resistance analyses of hepatitis C virus (HCV) in Norway are presented. A total of 21 samples from 2019 and 2020 have been analysed. The samples were from both untreated patients and patients with treatment failure but have not been systematically collected. Resistance data have been cross-referenced with epidemiological data from MSIS to enable comparisons of different subgroups. Resistance associated substitutions were detected in 16 samples, seven of which were from patients with no history of previous treatment. A program for systematic surveillance of HCV drug resistance in newly diagnosed patients is being planned and will provide more representative data on the prevalence of resistance mutations in HCV infection in Norway.

Sammendrag Bruk av antivirale midler Ifølge data fra Reseptregisteret, har det i de senere år vært en økning i salg av antivirale legemidler målt i definerte døgndoser (DDD). I 2020 ser denne økningen imidlertid ut til å ha flatet ut. Det har vært en økning i forbruk av antiviralia mot hiv, hepatitt B og herpesvirus, og en nedgang i forbruk av midler mot hepatitt C. Til tross for lav forekomst av influensa denne sesongen, har salg av oseltamivir holdt seg relativt uendret sammenliknet med foregående år.

For medikamenter mot hiv har det vært en økning i salg målt i både DDD og antall behandlede pasienter. Økningen i antall behandlede personer de senere år kan i stor grad tilskrives økt bruk av kombinasjonen emtricitabin og tenofovir dispoproxil som er godkjent som pre-eksposisjonsprofylakse (PrEP), men økningen av dette kombinasjonspreparatet ser ut til å ha stagnert i 2020. I behandling av hiv-infeksjon brukes det stadig mer kombinasjonspreparater der en enkelt tablett utgjør komplett behandling. Behandlingsregimer basert på integrasehemmere er hyppigst brukt, og dette er i tråd med gjeldende retningslinjer.

Influensavirus Det har vært svært lav forekomst av influensavirus i 2020/21-sesongen på grunn av omfattende smitteverntiltak for å begrense smitte med SARS-CoV-2. Det ble ikke påvist resistens mot oseltamivir eller zanamivir hos de få influensavirus som er undersøkt denne sesongen.

Humant immunsviktvirus-1 Både antall hiv-infeksjon meldt i Norge og antall prøver analysert som ledd i resistensovervåkningen var lavere i 2020 sammenliknet med foregående år. Blant de 75 undersøkte prøvene fra pasienter med nydiagnostisert hiv-1 infeksjon, ble resistensmutasjoner påvist i 13,3% av prøvene. Dette representerer en økning sammenliknet med tidligere år. Halvparten av pasientene som fikk påvist resistensmutasjoner var smittet i utlandet.

Kun en prøve hadde en mutasjon som medfører resistens mot tenofovir/emtricitabin som brukes forebyggende som PrEP. Det er derfor per i dag ingen tegn til økt resistens mot PrEP blant nydiagnostisert hiv-1 pasienter i Norge.

Hepatitt B-virus I 2020 ble 146 prøver analysert med tanke på resistensmutasjoner hos hepatitt B virus (HBV). Av disse prøvene var det 14 prøver fra pasienter med pågående antiviral behandling der det var spørsmål om resistens som årsak til behandlingssvikt. De øvrige 132 prøvene var fra behandlingsnaive pasienter, og det er disse som utgjør den norske overvåkningen av primærresistens. Relevante resistensmutasjoner ble funnet i kun én av de 14 prøvene fra pasienter med behandlingssvikt, og ikke i noen av overvåkningsprøvene.

Humane herpesvirus I 2020 ble 30 prøver sendt inn til resistensundersøkelse ved referanselaboratoriet for cytomelagovirus (CMV), og resistensmutasjoner ble påvist i fem prøver. Det har vært en økning i behandling av CMV-infeksjoner de senere år, men det er sjelden man påviser resistens. Det er imidlertid ingen systematisk resistensovervåkning av CMV, og den reelle forekomsten kan derfor ikke beregnes.

For herpes simplex-virus ble fire prøver analysert for resistens mot antivirale midler i 2020. I samtlige av de fire prøvene ble det påvist resistensmutasjoner og/eller delesjoner som gir resistens mot aciklovir. En av prøvene var i tillegg resistent mot cidofovir. Til tross for en økning i bruk av aciklovir, både i behandling og som profylakse, utføres det sjelden resistensundersøkelse. I likhet med CMV har man heller ikke for herpes simplex virus en systematisk resistensovervåkning. Påvisning av resistensmutasjoner i alle prøvene som ble undersøkt er imidlertid en indikasjon på at for få prøver blir sendt inn for resistensbestemmelse.

Hepatitt C-virus For første gang presenteres data fra resistensundersøkelser av hepatitt C virus (HCV) i Norge. Det er undersøkt 21 prøver fra 2019 og 2020. Prøvene er ikke systematisk samlet inn, og er fra både ubehandlede pasienter og pasienter med behandlingssvikt. Resistensdata er sammenstilt med epidemiologiske data fra MSIS for å kunne sammenlikne ulike undergrupper.

Det ble påvist mutasjoner som er assosiert med resistens i 16 prøver, hvorav sju var fra ubehandlede pasienter. Et program for systematisk overvåkning av resistensmutasjoner hos nydiagnostiserte er under planlegging, og vil gi mer representative data om prevalens av resistensmutasjoner ved HCV-infeksjon i Norge.