Tests for the detection of NTRK gene fusions in patients with locally advanced or metastatic solid tumours. A Health Technology Assessment

Abstract

Key messages The Norwegian Institute of Public Health has been commissioned to assess molecular tests for the identification of NTRK gene fusions in locally advanced or metastatic solid tumours. Less than 1% of solid tumours have somatic NTRK gene fusions, with higher prevalence in younger children than in adults. Accurate and reliable detection of NTRK fusions is important for identification of people who may benefit from drug treatment (e.g., entrectinib and larotrectinib), as well as NTRK fusion negative patients, to avoid provision of unnecessary and costly medications. We included nine studies comparing one or more analytical techniques (IHC, FISH, RT-PCR, NGS) for the detection of NTRK gene fusions that reported test accuracy data. Five narrative reviews, and two expert opinion papers provided feasibility data. Experts were contacted for cost information. The results of this HTA show that: • Test accuracy was mostly inadequate, and reporting was poor. • Un-pooled results including six test comparison suggest varying test accuracy mostly for single gene testing (e.g., IHC), across different types of solid tumours and NTRK fusions. • The results suggest higher sensitivity of RNA-NGS than DNA-NGS in detecting NTRK gene fusions, especially for fusions with large intronic regions (NTRK2, and NTRK3). • While there are advantages and limitations for all the tests, single gene testing may be unfeasible, especially when the number of actionable biomarkers relevant for testing are increasing. • Due to a tendency for false positive staining NTRK fusions positive with IHC needs confirmation with other molecular methods (e.g., RT-PCR or RNA-NGS). • The development of a testing algorithm for the detection of NTRK fusions depends on accessibility of testing modalities, economic considerations, histology and turnaround time. • The cost associated with NGS testing will significantly decrease when parallel tests are performed for several biomarkers (using gene panels) from multiple patients. At present, the capital and infrastructure as well as maintenance costs are higher for NGS than the other diagnostic methods. • NTRK fusions can be detected in many different types of advanced solid tumours, we estimated that between 10,000-11,100 people may be eligible for NTRK testing in Norway each year. The cost for testing common solid tumours with a low frequency of NTRK fusions using IHC as pre-test with NGS confirmation were estimated to be 16.1-18.0 million Norwegian kroner (NOK). The costs for testing rare tumours with a high frequency of NTRK fusions with NGS were estimated to be about NOK 1.2 million. • Future research should focus on conducting larger cohort studies with well-defined patient populations, that follows the patients from testing (or no testing), through treatment and final outcomes. Further, robust and replicable methods, as well as a reporting standard checklist, should be used for increased clarity.

Hovedbudskap Folkehelseinstituttet har på oppdrag fra Bestillerforum for nye metoder evaluert molekylære tester for identifisering av NTRK genfusjoner hos pasienter med lokalavanserte eller metastatiske solide svulster. Mindre enn 1 % av alle solide svulster har somatiske NTRK genfusjoner, med høyere prevalens blant yngre barn enn blant voksne. Tester som identifiserer hvilke pasienter som kan ha nytte av målrettet medikamentell behandling er viktige for adekvate behandlingsbeslutninger. Vi inkluderte ni studier som sammenlignet én eller flere analytiske metoder (IHC, FISH, RT-PCR, NGS) for deteksjon av NTRK genfusjoner og rapporterte data om testnøyaktighet. Fem narrative oversikter og to ekspertuttalelser ga data om anvendbarhet. Eksperter ble kontaktet for kostnadsinformasjon. Resultatene av denne metodevurderingen viser at:

• De vurderte testenes nøyaktighet var stort sett utilstrekkelig dokumentert, og resultatrapporteringen i de inkluderte studiene var ikke tilfredsstillende. • Resultater fra enkeltstående studier av seks ulike sammenligninger viste varierende testnøyaktighet på tvers av ulike solide svulster og NTRK-fusjoner. • RNA-NGS har muligens bedre sensitivitet enn DNA-NGS for påvisning av NTRK genfusjoner, spesielt fusjoner med store introniske regioner (NTRK2 og NTRK3). • Alle testmodaliteter har sine fordeler og begrensninger, men enkeltgentesting vil sjelden være hensiktsmessig når antall biomarkører som skal testes øker. • Positive NTRK-fusjoner påvist med IHC må bekreftes med andre molekylære metoder (f.eks. RT-PCR eller RNA-NGS). • Utviklingen av en testalgoritme for påvisning av NTRK-fusjoner avhenger av tilgjengeligheten til testmodaliteter, økonomiske hensyn, histologi og tidsbruk. • Kostnader knyttet til NGS-testing reduseres betydelig hvis man kan utføre parallelle tester av flere biomarkører fra flere pasienter, men per i dag er kapital-, infrastruktur og vedlikeholdskostnadene høyere for NGS enn andre diagnostiske metodene. • NTRK-fusjoner kan påvises i ulike typer avanserte solide svulster. Mellom 10 000-11 100 personer kan anslagsvis kvalifisere for NTRK-testing i Norge hvert år. Kostnaden for å teste vanlige forekommende solide svulster med lavfrekvente NTRK-fusjoner ved bruk av IHC som pretest og bekreftelse med NGS estimeres til 16,1-18,0 millioner norske kroner (NOK). For testing av sjeldne svulster med høyfrekvente NTRK-fusjoner ved bruk av NGS anslås kostnaden til ca. 1,2 millioner kroner. I fremtidig forskning bør man prioritere gjennomføring av store kohortstudier med veldefinerte pasientpopulasjoner der man følger pasientene fra testing (eller ingen testing), gjennom behandling og til sluttresultater. Man bør ta i bruk mer robust og reproduserbar metodikk samt standardiserte rapporteringsmaler med mål om å tydeliggjøre resultatene og bedre kvaliteten til dokumentasjonen.