Første trimester-screening for utvikling av preeklampsi med bruk av algoritme: en fullstendig metodevurdering
Sverre, Jan Marcus; Smedslund, Geir; Stoinska-Schneider, Anna Karina; Kucuk, Bahar; Gomez Castaneda, Monica; Refsdal, Tonje Lehne; Brurberg, Kjetil Gundro
Abstract
Innledning
I 2020 forekom preeklampsi (svangerskapsforgiftning) i 2,6 % av svangerskapene i Norge. Preeklampsi medfører økt risiko for tidlig fødsel og for sykelighet og død hos mor og barn. I dag vurderes risiko for preeklampsi på grunnlag av ulike karakteristika ved den gravide, samt historikk fra eventuelle tidligere svangerskap. Den prediktive nøyaktigheten av dagens vurdering er begrenset og gir ikke optimalt grunnlag for å identifisere kvinner med høy risiko for preeklampsi senere i svangerskapet.
Screening med bedret prediksjon av risiko for preeklampsi gjennomført i uke 11-14 kan gi mulighet for mer hensiktsmessig forebygging av tidlig innsettende preeklampsi som må forløses før uke 37 av svangerskapet (preterm preeklampsi). Forutsetninger for effektiv forebygging er oppstart med lavdose acetylsalisylsyre (ASA) før uke 16 av svangerskapet. Dette er i henhold til den reviderte Veilederen i fødselshjelp (1) som anbefaler inntak av lavdose ASA fra uke 12 uke og frem til fødsel (dersom 75 mg/dag) eller til uke 36 (dersom 150 mg/dag) hos kvinner med høy risiko for preeklampsi. Oppstart etter uke 16 er ikke anbefalt fordi dette har vist ikke å ha forebyggende effekt, og fordi alle medikamenter, inkludert ASA, medfører mulig risiko for bivirkninger.
Metode
Vi utførte en systematisk kunnskapsoppsummering for
• å undersøke prediktiv nøyaktighet av screening med den foreslåtte algoritmen som grunnlag for å beregne individuell risiko for preeklampsi
• å vurdere den kliniske effekten av forebyggende behandling med ASA på forekomsten av preeklampsi for gravide kvinner identifisert med høy risiko for preeklampsi basert på den foreslåtte algoritmen.
Vi vurderte også økonomiske og organisatoriske aspekter av å innføre det foreslåtte tiltaket i spesialisthelsetjenesten.
Vi brukte PICOS-rammeverk (populasjon, intervensjon, sammenligning, utfall, studiedesign) for å identifisere studier som kunne være relevante for metodevurderingen, ett rammeverk for studier av prediktiv nøyaktighet og et annet for effekt av forebygging av preeklampsi med ASA.
Vi søkte først etter systematiske oversikter og så etter primærstudier som kunne dekke problemstillingene. Etter inklusjon vurderte vi metodisk kvalitet og risiko for systematiske skjevheter i primærstudiene. Utfallsmål for prediktiv nøyaktighet var algoritmens evne til å predikere høy risiko for preeklampsi med forløsning <32/34 uke, <37 uke og for alle svangerskap med preeklampsi uavhengig av forløsningstidspunkt. Utfallsmålene for klinisk effekt var forekomst av preeklampsi med forløsning <32/34 uke, <37 uke og totalt, bivirkninger av profylakse med ASA og behandlingsetterlevelse. Vi brukte QUAPAS-verktøyet for å vurdere risiko for systematiske skjevheter og anvendbarhet. Vi vurderte tillit til resultatene ved å bruke tilnærmingen Grading for Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE).
Vi gjennomførte en kostnadseffektivitetsanalyse der merkostnader ved det foreslåtte screeningprogrammet ble sammenlignet med dagens praksis. Vi inkluderte kostnader knyttet til screening, forebygging med ASA, merkostnader knyttet til oppfølgning av kvinner med høy risiko for preeklampsi, samt fødsel og behandling av kvinner og barn med preterm preeklampsi. Analysen ble utført i et helsetjenesteperspektiv.
Resultater
Vi fant ingen systematiske oversikter som oppfylte inklusjonskriteriene for prediktiv nøyaktighet, men vi inkluderte 16 primærstudier. To studier hadde kasus-kontroll-design, to var retrospektive kohorter og de resterende var prospektive kohortstudier. Halvparten av studiene ble utført i Asia, mens den andre halvparten ble utført i Europa. Studiene hadde mellom 291 og 65960 deltakere.
Våre metaanalyser viste at for en spesifisitet på 0,9 så er sensitivitet for å predikere forløsning med preeklampsi uavhengig av tidspunkt i svangerskapet 0,454 med 95 prosent konfidensintervall fra 0,301 til 0,616 (svært lav tillit til resultatene). Sensitivitet for å predikere forløsning med preeklampsi før 34 ukers svangerskap var 0,880 med 95 prosent konfidensintervall fra 0,755 til 0,946 (lav tillit). Sensitivitet for å predikere forløsning med preeklampsi før 37 ukers svangerskap var 0,728 med 95 prosent konfidensintervall fra 0,682 til 0,770 (moderat tillit). Studier hvor ingen deltakere hadde fått ASA-profylakse hadde gjennomgående høyere sensitivitet enn studier hvor deltakerne hadde fått ASA.
Vi inkluderte én primærstudie som undersøkte klinisk effekt og sikkerhet av forebygging med ASA. Kvinnene som deltok var identifisert med høy risiko for preeklampsi basert på en algoritme som liknet den foreslåtte, men med tillegg av biomarkøren PAPP-A. PAPP-A er imidlertid ikke vist å øke algoritmens prediktive nøyaktighet. Vi vurderte derfor at kvinner som ble identifisert med høy risiko for preeklampsi i denne studien vil være representative for kvinner som blir identifisert med høy risiko basert på den foreslåtte algoritmen. Den aktuelle studien var en dobbeltblindet randomisert placebokontrollert klinisk studie som ble gjennomført i Storbritannia, Spania, Italia, Belgia, Hellas og Israel. I studien ble 1776 kvinner med en estimert risiko for prematur preeklampsi på mer enn én av 100 invitert til å delta i en studie av forebygging med ASA (150 mg per dag) fra 11–14 uker til 36 uker av svangerskapet sammenlignet med placebo. Sammenlignet med placebo gav forebygging med ASA en 62 prosent reduksjon i forekomsten av preterm preeklampsi (< uke 37) (odds ratio 0,38 med 95 prosent konfidensintervall fra 0,20 til 0,71), men hadde ingen signifikant effekt på forekomsten av preeklampsi i svangerskap som forløses til termin (≥ uke 37).
Den helseøkonomiske vurderingen viste at screening med algoritmen med anbefalt forebygging av preeklampsi med ASA for kvinner identifisert med høy risiko kan være kostnadsbesparende sammenlignet dagens praksis. Med forutsetningene som er lagt til grunn i analysen kan screening med algoritmen medføre 173 unngåtte tilfeller av preterm preeklampsi per år. Med en beregnet besparelse på rundt 97 000 kr per unngåtte tilfelle innebærer dette en total besparelse for helsetjenesten på ~ 17 millioner kr per år. Kostnadene ved innføring av screeningprogrammet sammen med anbefalt forebygging med ASA er altså beregnet å være lavere enn besparelsene som følger av færre tilfeller av preterm preeklampsi og reduserte kostnader til barsel- og neonatal omsorg.
Diskusjon
Denne metodevurderingen har som hensikt å belyse om screening av risiko for preeklampsi med en algoritme kan gi bedre prediktiv nøyaktighet av risiko for preeklampsi og dermed bedre grunnlag for forebygging av preeklampsi enn dagens praksis.
Våre funn tilsier at screeningen med den foreslåtte algoritmen i uke 11-14 av svangerskapet trolig har bedre prediktiv nøyaktighet enn dagens praksis. Vår vurdering av prediktiv nøyaktighet er basert på inklusjonskriteriene som er definert ved PICO I. De skaper en stringent ramme for hvilke undersøkelser som inngår i algoritmen som vurderes, men det er nødvendig. Endringer i undersøkelser som inngår i algoritmen kan ha konsekvenser for nivået av prediktiv nøyaktighet og økonomiske og organisatoriske implikasjoner.
Vi fant ikke studier om forebyggende effekt av ASA blant kvinner som er selektert med eksakt samme algoritme som den foreslåtte. Vi har derfor basert vår vurdering av klinisk effekt på en studie der deltakerne ble selektert via en algoritme som benytter en ekstra biomarkør sammenlignet med algoritmen som er foreslått i Norge. Den ekstra biomarkøren (PAPP-A) er ikke vist å forbedre den prediktive nøyaktigheten av algoritmen. Vi har derfor vurdert at studien utgjør tilfredsstillende grunnlag for å vurdere effekten av hensiktsmessig forebyggende behandling med ASA. Vi har moderat tillit til resultatene som viser at forebygging med ASA kan redusere forekomsten av preterm preeklampsi signifikant.
Det er usikkerhet knyttet til flere av antagelsene som er gjort i den helseøkonomiske analysen. Konsekvenser av endringer av vesentlige parametre er belyst i sensitivitetsanalyser. Dersom merkostnader for screeningprogrammet er 27 % høyere enn antatt i basisanalysen (fra 1175 kr til 1490 kr) vil innføring av det foreslåtte screeningprogrammet være kostnadsnøytralt. Vi har i vår analyse kun lagt til grunn kostnader og konsekvenser av preterm preeklampsi knyttet til mor og barn i svangerskapet og neonatalperioden. Langtids helse-effekter og økonomiske konsekvenser av å redusere andelen for tidlig fødte barn med ASA-forebygging er ikke tatt med i den helseøkonomiske analysen fordi grunnlaget for å tallfeste disse ikke er tilstede, men de må antas å være betydelige. Det er således grunn for å anta at de estimerte kostnadsbesparelsene kan være et konservativt estimatet for besparelser knyttet til unngåtte tilfeller av preterm preeklampsi.
Konklusjon
Screening med den foreslåtte algoritmen i første trimester kan trolig øke prediktiv nøyaktighet av risiko for preeklampsi med forløsning før uke 37 i svangerskapet (preterm preeklampsi) og muligens øke prediksjon av preeklampsi med forløsning før uke 34.
Oppstart av forebyggende behandling med lavdose ASA hos kvinner som er identifisert med høy risiko for preeklampsi i uke 11-14 i svangerskapet kan trolig redusere forekomst av preeklampsi med forløsning før uke 37 i svangerskapet.
Den helseøkonomiske analysen viser at innføring av den foreslåtte screeningen med algoritme pluss forebyggende behandling med ASA vil kunne medføre kostnadsbesparelser sammenlignet med dagens praksis. Den forventede besparelsen skyldes at antall forløsninger på grunn av preterm preeklampsi vil gå ned, og at kostnadsreduksjoner knyttet til oppfølging, fødsel og neonatal omsorg/behandling er ventet å overstige de økte kostnadene knyttet til gjennomføring av den foreslåtte algoritmen. Langsiktige helsegevinster og økonomiske konsekvenser av å redusere preterm preeklampsi understøtter konklusjonen om potensielle kostnadsbesparelser ved innføring av tiltaket og påfølgende ASA forebygging ytterligere. Forutsetningene som ligger til grunn for analysen er beheftet med usikkerhet, men sensitivitetsanalyser påvirker i liten grad vurderingen om at tiltaket trolig vil være kostnadsbesparende sammenlignet med dagens praksis.
En studie av implementeringen av det foreslåtte screeningprogrammet kan gjøre oss i stand til å bekrefte nytteverdien og til å identifisere behov for justeringer som kan sikre at tiltaket får ønskede kliniske og økonomiske konsekvenser.